Naš imunološki sustav čini više različitih organa – neki služe prvenstveno kao fizička barijera i prva razina zaštite kao npr. koža i sluznice, a drugi služe za proizvodnju imunoloških stanica kao npr. koštana srž, limfni sustav, timus. Glavna uloga našeg imunološkog sustava je obrana tijela od prijetnji, a da pritom ne naštete našim vlastitim stanicama, organima. Neke prijetnje stižu izvana poput mikrooganizama, a neke nastaju u našem tijelu, a to su promijenjene, oštećene stanice koje mogu prerasti u stanice raka (karcinome).
Zadatak imunološkog sustava je da prepozna “uljeze” ili oštećene, defektne stanice te da ih napadne, uništi i ukloni. Imunološki sustav osobe od rođenja uči prepoznavati vlastite stanice od stranih (mikroorganizmi i strane tvari koje uđu u organizam) kako ne bi napadao vlastite stanice, zatim uči tolerirati neopasne strane tvari (npr. hranu) i uči prepoznavati vlastite ali defektne ili promijenjene stanice (stanice raka). Imunološka obrana je vrlo snažna te moraju postojati i kontrolni mehanizmi kako ne bi došlo do prejakog imunološkog odgovora, jake upale i autoimunih bolesti – to su imunološke nadzorne točke (immune checkpoint) koje isključuju imunološke stanice nakon što obave svoju zadaću.
U prepoznavanju „uljeza“ i pokretanju imunološkog odgovora jednu od glavnih uloga igra jedna vrsta bijelih krvnih stanica – T limfociti.
T limfociti prepoznaju antigene (proteine) koji su im prezentirani na površini stanica, a koji nisu uobičajeni, normalni te time prepoznaju da se radi o promijenjenoj stanici ili o „uljezu“ izvana i pokreću kaskadu imunološkog odgovora.
Zašto onda imamo toliko bolestnika s karcinomima, kad imamo snažan imunološki sustav koji može otkriti i uništiti abnormalne, promijenjene, karcinomske stanice? Nažalost, stanice raka ponekad uspiju „nadmudriti“ imunološku obranu.
Abnormalne stanice, stanice raka nastaju iz normalnih stanica te ponekad nisu dovoljno promijenjene da ih imunološki sutav prepozna kao strane te ih ne napada.
Ponekad imunološki sustav prepozna stanice raka i napada ih, ali ne dovoljno snažno da ih uništi, primjerice kod ljudi s oslabljenim imunitetom ili starijih osoba.
Stanica raka razvijaju i svoje mehanizme kako „nadmudriti“ imunološke stanice te time izbjegavaju uništavanje:
- one mogu na površini svojih stanica smanjiti prikaz tumorskih antigena te time otežavaju prepoznavanje stanice od strane imunoloških stanica kao tumorske i opasne
- mogu na svojoj površini stvoriti proteine koji inaktiviraju imunološke stanice preko imunoloških nadzornih točaka (blokira djelovanje T limfocita)
- mogu utjecati na okolne stanice da izlučuju tvari koje koče imunološki odgovor.
Što je imunoterapija?
Imunoterapija je vrsta liječenja raka koja ne napada direktno promijenjene stanice raka (kao što to radi kemoterapija), nego ona pojačava djelovanje vlastitog imunološkog odgovora te omogućava tijelu da samo napadne i uništi stanice raka. Imunoterapija je vrsta biološke terapije.
Ova vrste terapije omogućila je veliki napredak u liječenju nekih vrsta karcinoma, u nekim slučajevima je omogućila i liječenje metastatskog stadija karcinoma (proširenog oblika) što prije nije bilo moguće.
Vrlo je djelotvorna za neke vrste karcinoma, ali nažalost ne za sve. U tijeku su mnoga istraživanja na tu temu.
Vrste imunoterapija
Postoji više vrsta imunoterapija koje koriste različite mehanizme djelovanja, a razvijaju se i istražuju i nove terapije koje će pomoći imunološkom sustavu da efikasnije pronalazi i uništava tumorske stanice.
Inhibitori imunoloških kontrolnih točaka (Immune checkpoint inhibitors)
Ovom terapijom blokiraju se imunološke kontrolne točke na T limfocitima i onemogućavaju tumorskim stanicama da se vežu na te iste kontrolne točke i da zaustave djelovanje T limfocita – na taj način T limfociti ostaju aktivni, pokreću imunološki odgovor i uništavaju stanice raka. Blokiranjem ovih imunoloških kontrolnih točaka onemogućavamo tumorskim stanicama da onesposobe T limfocite ali ujedno i uklanjamo „kočnicu“ sa imunoloških stanica te to može dovesti do prejake imunološke aktivacije (tu leži uzrok nuspojava terapije).
U ovu grupu terapije spadaju CTLA-4 inhibitori i PD-1/PD-L1 inhibitori, a koriste se u liječenju:
- raka dojke,
- mokraćnog mjehura,
- vrata maternice,
- debelog crijeva,
- jetre,
- pluća,
- kože,
- želuca,
- tumora glave i vrata,
- Hodgkinovog limfoma.
Terapija prijenosa T-stanica
Ova terapija koristi vlastite T-limfocite bolesnika na način da se uzmu T-stanice iz samog tumora ili njegove okolice jer se pretpostavlja da su upravo ti T-limfociti prepoznali tumorske stanice kao strane i abnormalne ali nema ih dovoljno da bi uništile tumor.
T-limfocite koje se uzelo iz tumorskog tkiva se zatim pregledava, odabiru se najaktivniji i zatim ih se umnaža i u velikoj količini vraća u krv bolesnika. Ova terapija se koristi za liječenje melanoma.
Terapija (CAR) T-limfocitima (Chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy)
Ova terapija se temelji na tome da T limfociti pomoću svojih receptora moraju prepoznati određeni antigen na tumorskim stanicama te dolazi do vezanja T limfocita na tumorsku stanicu i aktivacije imunološkog odgovora. Ako T limfocit nema receptor za tumorske antigene onda ne može doći prepoznavanja i povezivanja (antigen i receptor se vežu po principu ključ-brava).
Ovom terapijom uzimaju se T limfociti iz krvi bolesnika te se u laboratoriju genetskom terapijom T limfociti modificiraju da proizvedu receptor za određeni antigen određene vrste raka. Tako promijenjeni T limfociti se onda vraćaju u tijelo bolesnika te će oni sada s novim receptorom koji je specifičan za taj određen antigen stanica raka lakše prepoznati te stanice i napasti ih.
Različiti karcinomi imaju različite, specifične antigene tako da se CAR T limfociti moraju napraviti za određeni antigen karcinoma kojeg bolesnik ima. Ova terapija koristi se za neke vrste limfoma, leukemija i multipli mijelom.
Imunomodulatori
Imunomodulatori su molekule, proteini ili tvari koje stimuliraju jači imunološki odgovor u borbi protiv karcinoma i koriste se kod uznapredovalih karcinoma:
- Citokini (interferoni, interleukin IL-2) koji prirodno postoje u tijelu i stvaraju se tijekom imunološkog odgovora, ali se u svrhu terapije daju u punoj većoj dozi nego što ih tijelo prirodno stvara.
- BCG – to je oslabljena bakterija tuberkuloze koja se koristi za liječenje karcinoma mokraćnog mjehura – stavlja se pomoću katetera direktno u mokraćni mjehur i stimulira pojačani imunološki odgovor lokalno u borbi protiv karcinoma mokraćnog mjehura.
- Imunomodulatorni lijekovi – stimuliraju imunološki sustav jer dovode do pojačanog stvaranja interleukina (IL-2) – to su npr. lijekovi talidomid, lenalidomide, imiquimod.
Monoklonalna protutijela
Monoklonalna protutijela su proteini proizvedeni u laboratoriju koji su napravljeni tako da se vežu za određeni specifični antigen stanica raka (po principu ključ-brava) te tako predstavljaju ciljanu terapiju za određenu vrstu raka – vezivanjem za stanice raka omogućavaju imunološkom sustavu lakše prepoznavanje i zatim uništavanje tih stanica.
Terapijska cjepiva
Terapijska cjepiva koriste se za pojačavanje imunološkog odgovora na stanice raka. Za sada se koristi samo kod uznapredovalog raka prostate (cjepivo Sipuleucel-T) – ovo cjepivo proizvodi se specifično za određenog pacijenta, tako da se za proizvodnju cjepiva koristi tumor te osobe ili antigeni tumora kako bi se imunološkom sustavu pomoglo da lakše prepozna tumor i napadne ga.
Kada se daje imunoterapija?
Imunoterapija se ponekad daje samostalno kao jedina terapija, a ponekad u kombinaciji s ostalim vrstama terapija protiv raka – uz kemoterapiju, terapiju zračenjem ili operaciju. Važno je naglasiti da imunoterapija ne može pomoći kod svih oblika raka (karcinoma) te da tim specijalista onkologa najbolje može procijeniti koja vrsta terapije može pomoći.
Doze i učestalost davanja imunoterapije ovisi o vrsti imunoterapije i vrsti karcinoma, no obično se daje svaka 2 tjedna ili 1x mjesečno.
Osobe koje boluju od autoimunih bolesti nisu dobri kandidati za imunoterapiju jer im imunoterapija pojačava imunološke reakcije te može doći do pogoršanja autoimune bolesti i težih nuspojava. Ponekad se ipak i osobama s autoimunim bolestima koje imaju karcinom daje imunoterapija kada potencijalna korist od liječenja karcinoma nadilazi potencijalni rizik od pogoršanja autoimune bolesti.
Koliko traje imunoterapija?
Imunoterapija, ukoliko se dobro podnosi, može se davati kroz dulji period i do par godina (za razliku od kemoterapije koja se daje kroz par ciklusa, obično par mjeseci).
Za svaku vrstu tumora i vrstu imunoterapije postoje stručni protokoli o duljini davanja terapije, a koji su se pokazali učinkoviti. Dosadašnja istraživanja pokazala su da, ukoliko se kod bolesnika jave nuspojave koje zahtijevaju prekid terapije, bolesnici ipak imaju dugotrajniju korist od primijenjene terapije te se praćenjem veličine tumora vidi njegovo smanjivanje ili nema pogoršanja i širenja tumora.
Moguće nuspojave imunoterapije
Za razliku od kemoterapije, imunoterapija se u pravilu vrlo dobro podnosi, a ako se nuspojave jave najčešće su puno blaže nego kod kemoterapije i zračenja. Nuspojave su posljedica prejake aktivacije imunološkog sustava koji može onda napasti i vlastite stanice, a ne samo stanice raka.
Neke nuspojave se mogu javiti odmah po aplikaciji terapije ili s odgodom od nekoliko tjedana ili mjeseci. Blage nuspojave (koje su najčešće) ne zahtijevaju prekid imunoterapije nego samo praćenje i potpornu terapiju za ublažavanje nuspojava (antihistaminici, kortikosteroidne kreme, tablete protiv proljeva, tablete kortikosteroida..).
Najčešće nuspojave uključuju:
- umor,
- osip,
- svrbež,
- proljev,
- mučnina i povraćanje,
- bolovi u mišićima i zglobovima,
- zimica i temperatura.
Rjeđe nuspojave su:
- kratkoća daha,
- kašalj,
- glavobolja,
- smetenost,
- sklonost nastajanju modrica,
- oštećenje jetre,
- oštećenje štitnjače (hipo ili hipertireoza),
- alergijska reakcija na terapiju…
Teže nuspojave mogu zahtijevati odgodu primjene sljedeće doze imunoterapije ili kompletan prekid imunoterapije. Prekidom terapije dolazi do oporavka simptoma nuspojava.
Operativno liječenje, zračenje i kemoterapija još uvijek su dominantan načini liječenja većine karcinoma, no kako se sve bolje proučava i upoznaje imunobiologija (način funkcioniranja imunološkog sustava) tako se sve više razvija i imunoonkologija s imunoterapijom (liječenje nekih vrsta raka imunološkom terapijom).
U tijeku su mnoga istraživanja i testiranja novih imunoterapija koja bude nadu da će se sve više vrsta karcinoma moći liječiti i izliječiti stimulirajući vlastite obrambene snage (imunoterapija), a ne unoseći strane, kemijske tvari u tijelo (kemoterapija).
Imunoterapija se može koristi kroz dugi vremenski period (dok ima vidljivih koristi od terapije, a nuspojave su blage ili ih nema) te će na taj način neke vrste karcinoma postati kronične bolesti koje se možda neće moći izliječiti (da karcinom nestane) ali će se držati pod kontrolom pomoću imunoterapije te će osoba živjeti normalan, kvalitetan život.
